Сравнение колоноскопии, фекального иммунохимического теста и подхода, адаптированного к риску, в исследовании по скринингу колоректального рака

По оценкам, в 2020 году было поставлено 1,9 миллиона новых диагнозов и 935 000 смертей, колоректальный рак (КРР) является третьим и вторым наиболее распространенным диагнозом рака и причиной смертности от рака во всем мире соответственно. Текущие рекомендации рекомендуют использовать универсальную стратегию скрининга (например, колоноскопию каждые 10 лет, фекальный иммунохимический анализ [FIT] каждый год или раз в два года) в определенной целевой популяции. исключительно по возрасту. У этого метода есть недостатки, включая: неудовлетворительное участие, низкую вероятность выявления неоплазий и высокий спрос на эндоскопические ресурсы в программах скрининга населения. Разработка персонализированных стратегий скрининга со стратификацией риска может помочь преодолеть некоторые из этих недостатков, например, спрос на эндоскопические ресурсы.

Предыдущие перекрестные исследования показали, что подход скрининга, адаптированный к риску, включающий модель прогнозирования риска и установленные методы скрининга, повышает результативность скрининга при относительно более низкой нагрузке колоноскопии, чем традиционные стратегии. Продемонстрировать потенциал перевода подхода, адаптированного к риску при скрининге КРР необходимо проспективное сравнение подхода скрининга, адаптированного к риску, с другими общепринятыми стратегиями в рандомизированном контролируемом исследовании, но такие доказательства отсутствуют. Поэтому мы провели крупномасштабное многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) для оценки осуществимости, приверженности, эффективности и связанных с этим затрат колоноскопии, FIT и адаптированного к риску подхода к скринингу КРР (Сравнительная оценка новых стратегий скрининга). для скрининга колоректального рака в Китае, исследование TARGET-C) в Китае.
В этой статье мы сообщаем о результатах исследования TARGET-C после 3-летнего наблюдения, в котором участие, эффективность скрининга и затраты среди 3 стратегий были всесторонне оценены более 3 раундов скрининга.

Исследование TARGET-C представляет собой РКИ по скринингу колоректального рака среди населения, проводимое в 6 городах (Тайчжоу, Ланьси, Чанша, Хэфэй, Сюйчжоу и Куньмин) 5 провинций (Чжэцзян, Хунань, Аньхой, Цзянсу, Юньнань) в Китае с мая 2018 года. Схема исследования была опубликована ранее и контролировалась руководящим комитетом. Вкратце, руководящий комитет выбрал районы каждого города для проведения исследования с учетом нескольких факторов, включая репрезентативность населения, оказание медицинской помощи и возможности организации исследования. Кампания по скринингу (включая рекламу в газетах/телевидении/потоковых СМИ) была проведена для поощрения участия в скрининге КРР и записи на исследование. Обученный персонал набирал жителей в возрасте 50–74 лет в исследуемом регионе через местные общественные центры здравоохранения. Допуск участников предварительно проверяли сотрудники сообщества. Информация об участниках была дополнительно проверена и зарегистрирована в онлайн-системе управления испытаниями местной командой по управлению испытаниями. Участники были исключены, если у них в анамнезе был КРР, резекция толстой кишки и они получали противораковую терапию, предшествующий скрининг КРР в течение определенного периода времени, симптомы заболеваний нижних отделов желудочно-кишечного тракта, требующие эндоскопического обследования, или значительные сопутствующие заболевания, не подходящие для скрининга. Мы стремились набрать 20 000 подходящих участников, которые были случайным образом распределены в 1 из 3 групп в соотношении 1:2:2 для однократной колоноскопии, ежегодного FIT или ежегодного скрининга с учетом риска для какая оценка риска проводилась впервые, участники с высоким риском были направлены на колоноскопию, а участники с низким риском были направлены на FIT. С мая 2018 по май 2021 года было проведено 3 тура скрининга.

Расчет размера выборки был основан на гипотезе о том, что уровень выявления запущенных новообразований при скрининге с учетом риска не уступал группе колоноскопии, но превосходил FIT. Мы установили референтные показатели выявления распространенного новообразования при колоноскопии, FIT и скрининге с учетом риска на уровне 6,5%, 1,8% и 5,0% соответственно. Предполагая уровень участия 50%–70%, 60%– 90% и 60–90% для колоноскопии, FIT и стратегий скрининга, адаптированных к риску, соответственно, а общий процент выбывших из-под наблюдения составил 10%, исследование было спроектировано так, чтобы иметь 80%-ную способность обнаруживать разница в 0,5% в частоте выявления продвинутых новообразований при уровне значимости 0,05. Комитет по этике Национального онкологического центра/раковой больницы, Китайской академии медицинских наук и Пекинского союзного медицинского колледжа, а также соответствующие институциональные комитеты по этике участвующих центров одобрили исследование. Все участники предоставили письменное информированное согласие. Все авторы имели доступ к данным исследования, рассмотрели и утвердили окончательную рукопись.

Индивидуальная схема рандомизации была создана с использованием R версии 4.0.3 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия), а схема распределения раскрывалась только после успешной регистрации каждого участника. Персонал, проводивший рандомизацию, не участвовал в наборе участников. Исследователи и участники знали о распределении после регистрации, но врачи, проводившие клинические обследования, не знали о выделенных группах.

Все подходящие участники, набранные из сообществ обученным персоналом, были зарегистрированы в онлайн-системе управления испытаниями, и список дел для каждого участника был составлен в соответствии с протоколом испытания. Сотрудники исследования (медсестра или специалист по общественному здравоохранению в местном общественном центре здравоохранения) связывались с участниками по телефону, чтобы записаться на прием для последующих вмешательств. Участникам было предложено лично посетить центр общественного здравоохранения для подписания информированного согласия, прохождения личного анкетного опроса и получения брошюр об испытаниях, устройств для сбора биообразцов и FIT (если это требуется согласно протоколу). Помимо телефонных звонков, для связи с участниками также использовалась электронная связь посредством приложения для обмена мгновенными сообщениями (например, WeChat, QQ) для обеспечения уровня участия и соблюдения требований. Все клинические обследования проводились в больницах, указанных в исследовании. Подробные процедуры испытания представлены в дополнительном приложении. Все скрининговые мероприятия проводились бесплатно. Вкратце, при колоноскопии все исследования проводились опытными эндоскопистами, а любые аномальные результаты во время колоноскопии тщательно проверялись и отправлялись на дальнейшее патологоанатомическое исследование. Для FIT использовался качественный FIT для самостоятельного введения на месте оказания медицинской помощи (Pupu Tube, Ханчжоу, Китай) с порогом положительного результата 8 мг Hb/г кала, диагностические характеристики которого сопоставимы с лабораторным количественным FIT. Участникам было поручено провести FIT дома в соответствии с руководством по эксплуатации, а изображения тестового окна были загружены в систему управления данными для проверки через приложение для смартфона. Для оценки риска мы использовали модифицированную шкалу Азиатско-Тихоокеанского колоректального скрининга (APCS), которая включает 5 факторов риска, связанных с КРР, включая возраст (0: 50–54 года; 1: 55–64 года; 2: 65–74 года). ), пол (0: женщина; 1: мужчина), семейный анамнез КРР среди родственников первой степени родства (0: отсутствует; 1: присутствует), курение сигарет (0: некурящий; 1: курильщик в настоящее время или в прошлом) и масса тела. индекс (0: <23 кг/м2; 1: ≥23 кг/м2).14,15 Участники с оценкой ≥4 были определены как группы высокого риска (направлены на колоноскопию), а участники с оценкой <4 были определены как группы низкого риска. (указывается на FIT).

Окончательные клинические диагнозы были классифицированы в соответствии с наиболее поздними результатами, представленными в отчетах колоноскопии или гистологии (только для аномальных результатов, обнаруженных при колоноскопии). КРР определяли как аденокарциному толстой или прямой кишки. Развитая аденома определялась как аденома, имеющая по крайней мере один из следующих признаков:
(1) дисплазия высокой степени,
(2) ворсинчатые или тубуловиллезные гистологические особенности и
(3) размер ≥10 мм. Развитая зубчатая аденома определялась как любая зубчатая аденома (традиционная зубчатая аденома или сидячее зубчатое поражение) размером ≥10 мм или дисплазия.16 Как распространенная аденома, так и распространенные зубчатые поражения считались развитыми предраковыми поражениями. Чтобы обеспечить единый стандарт диагностики патологии, был проведен централизованный обзор выбранных разделов патологии . Первичным результатом была частота выявления прогрессирующих колоректальных новообразований (КРР и предраковых поражений). Вторичные результаты включали выявление любого новообразования, участие, соблюдение режима лечения и стоимость.

С социальной точки зрения, прямые медицинские затраты на человека, прямые немедицинские затраты, косвенные затраты и накладные расходы были рассчитаны с использованием нескольких подходов, включая анкетные интервью с участниками скрининга, интервью на месте с управленческим персоналом, микрокалькуляцию и человеческий анализ. капитальный подход. Параллельно был проведен анализ с точки зрения правительства с использованием пакетного формата оплаты. Подробное описание методов и совокупные затраты на вменение параметров представлены в дополнительном приложении. Стоимость одного обнаруженного новообразования использовалась в качестве основного показателя среди различных групп и раундов скрининга. Все затраты представлены как в китайских юанях (CNY), так и в долларах США (1 доллар США = 6,8996 юаней, среднегодовой обменный курс валюты в 2020 году).

Всего было набрано 19 582 участника; 209 человек, не соответствующих критериям включения, были исключены после дальнейшей оценки. Таким образом, в окончательный анализ были включены 19 373 подходящих участника, из них 3883, 7793 и 7697 в группах колоноскопии, FIT и скрининга с учетом риска соответственно (рис. 1). Характеристики исследуемой популяции представлены в таблице 1. Из 19 373 участников 8022 (41,7%) были мужчинами, средний возраст составил 60,5 ± 6,5 лет. Не было существенных различий в распределении основных характеристик среди трех групп исследования, за исключением того, что в группе, адаптированной к риску, была немного более высокая доля участников с семейным анамнезом CRC.

На рисунке 2 показан подробный ход исследования для участников, прошедших 3 раунда скрининга. Для базового скрининга уровень участия в группах колоноскопии, FIT и скрининга с учетом риска составил 42,3% (n = 1644 из 3883), 94,0% (n = 7326 из 7793) и 85,2% (n = 6557 из 7697) соответственно, и соответствующие кумулятивные показатели (посещение хотя бы 1 раунда скрининга) увеличились до 42,4% (n = 1646 из 3883), 99,3% (n = 7740 из 7793) и 89,2% (n = 6865 из 7697) после 3 отборочные туры. 349 участников прошли скрининг на колоректальный рак без соблюдения протокола исследования. Например, в группе скрининга, адаптированной к риску, 110 участников из группы низкого риска прошли колоноскопию без прохождения FIT (n = 101) или после отрицательных результатов FIT (n = 9), а 229 участников из группы высокого риска сначала прошли FIT, а не колоноскопию. Никаких существенных различий в уровне участия между мужчинами и женщинами не наблюдалось в группах колоноскопии и FIT. Однако в группе скрининга, адаптированной к риску, женщины имели более высокий уровень участия, чем мужчины (97,0% против 77,9% соответственно).Уровень участия снижался с увеличением возраста во всех группах 3–3.

Для фазы базового скрининга показатели положительности (определяемые как участники с положительными результатами FIT или оцениваемые как имеющие высокий риск по шкале APCS, разделенной на общее количество участников в соответствующей группе) в группах FIT и скрининговых группах, адаптированных к риску, были 13,7% (n = 1071 из 7793) и 29,0% (n = 2235 из 7697) соответственно, а дополнительные показатели положительных результатов в следующих раундах скрининга T1 и T2 составили 4,3% и 3,1% для группы FIT и 3,1% и 7,1. % для группы скрининга, адаптированной к риску, соответственно. Совокупные показатели положительных результатов (определяются как участники, имеющие по крайней мере один раз FIT-положительный результат или оцениваемые как имеющие высокий риск по шкале APCS в общей сложности за 3 раунда, разделенные на общее количество участников в группе скрининга) для FIT и группы скрининга, адаптированные к риску, составили 22,1% (n = 1720 из 7793) и 39,2% (n = 3014 из 7697) соответственно за 3 раунда скрининга. У мужчин был более высокий уровень положительных результатов, чем у женщин, с более значительной разницей в группе скрининга, адаптированной к риску (рис. 3А). Уровень соблюдения диагностической колоноскопии среди FIT-положительных лиц в группе FIT и участников с низким риском в группе скрининга, адаптированного к риску, составил 75,3% (n = 1318 из 1751) и 74,1% (n = 881 из 1189) соответственно. Уровень комплаентности на исходном этапе у лиц из группы высокого риска в группе скрининга, адаптированной к риску, составил 49,0% (n = 712 из 1453), но в следующих 2 раундах этот показатель снизился до 6,4% (n = 47 из 737). и 10,5% (n = 96 из 915) соответственно.

Результаты анализа результатов скрининга при назначении лечения представлены в таблице 2, на рисунке 3B . Для базового скрининга показатели выявления запущенных новообразований при колоноскопии, FIT и риск- адаптированные группы скрининга составили 2,76%, 1,15% и 1,65% соответственно. На фазах Т1 и Т2 частота обнаружения распространенных новообразований увеличилась до 1,67% и 2,17% в группе FIT и 1,91% и 2,35% в группе скрининга, адаптированного к риску, соответственно. После корректировки по возрасту, полу и исследовательскому центру ОШ кумулятивной частоты выявления распространенных новообразований составило 1,27 (95% ДИ, 0,99–1,63; P = 0,056) для колоноскопии по сравнению с FIT, 1,17 (95% ДИ, 0,91– 1,49; P = 0,218) для колоноскопии по сравнению с скринингом, адаптированным к риску, и 1,09 (95% ДИ, 0,88–1,35; P = 0,438) для скрининга, адаптированного к риску, по сравнению с FIT. Мы обнаружили, что группа колоноскопии имела более высокий уровень выявления прогрессирующих новообразований, расположенных в проксимальном отделе толстой кишки, и у женщин, чем группа скрининга, адаптированная к риску, с ОШ 1,53 (95% ДИ, 1,06–2,19) и 1,71 (95% ДИ). , 1,12–2,59) соответственно. Тем не менее, не было статистически значимых различий в частоте выявления запущенных новообразований среди этих подгрупп между скринингом, адаптированным к риску, и скринингом FIT. Что касается уровня выявления любого новообразования, этот показатель был самым высоким в группе колоноскопии (10,30%), за которой следовали группы скрининга с учетом риска (6,92%) и группы FIT (5,57%), с соотношением OR колоноскопии и FIT 2,02 (95%). ДИ 1,74–2,34), ORколоноскопия по сравнению с скринингом, адаптированным к риску, 1,59 (95% ДИ, 1,38–1,83) и скрининг OR, адаптированный к риску, по сравнению с FIT 1,28% (95% ДИ, 1,12–1,47).

Результаты анализа результатов скрининга при назначении лечения представлены в таблице 2, на рисунке 3B. Для базового скрининга показатели выявления запущенных новообразований при колоноскопии, FIT и риск- адаптированные группы скрининга составили 2,76%, 1,15% и 1,65% соответственно. На фазах Т1 и Т2 частота обнаружения распространенных новообразований увеличилась до 1,67% и 2,17% в группе FIT и 1,91% и 2,35% в группе скрининга, адаптированного к риску, соответственно. После корректировки по возрасту, полу и исследовательскому центру ОШ кумулятивной частоты выявления распространенных новообразований составило 1,27 (95% ДИ, 0,99–1,63; P = 0,056) для колоноскопии по сравнению с FIT, 1,17 (95% ДИ, 0,91– 1,49; P = 0,218) для колоноскопии по сравнению с скринингом, адаптированным к риску, и 1,09 (95% ДИ, 0,88–1,35; P = 0,438) для скрининга, адаптированного к риску, по сравнению с FIT. Мы обнаружили, что группа колоноскопии имела более высокий уровень выявления прогрессирующих новообразований, расположенных в проксимальном отделе толстой кишки, и у женщин, чем группа скрининга, адаптированная к риску, с ОШ 1,53 (95% ДИ, 1,06–2,19) и 1,71 (95% ДИ). , 1,12–2,59) соответственно. Тем не менее, не было статистически значимых различий в частоте выявления запущенных новообразований среди этих подгрупп между скринингом, адаптированным к риску, и скринингом FIT. Что касается уровня выявления любого новообразования, этот показатель был самым высоким в группе колоноскопии (10,30%), за которой следовали группы скрининга с учетом риска (6,92%) и группы FIT (5,57%), с соотношением ORколоноскопии и FIT 2,02 (95%). ДИ 1,74–2,34), ORколоноскопия по сравнению с скринингом, адаптированным к риску, 1,59 (95% ДИ, 1,38–1,83) и скрининг OR, адаптированный к риску, по сравнению с FIT 1,28% (95% ДИ, 1,12–1,47).

Подробные результаты анализа затрат и ресурсная нагрузка колоносокпии показаны на рисунке 3. Количество колоноскопий, которые необходимо было выполнить для выявления одного распространенного новообразования, составило 15,4 в группе колоноскопии. Для T0, T0–T1 и T0–T2 количество колоноскопий, которые необходимо было обследовать, составило 9,1, 8,3 и 7,8 для группы FIT и 10,3, 10,5 и 10,2 для группы скрининга, адаптированного к риску, соответственно (рис. 3C). С социальной точки зрения (рис. 3D) затраты на выявление одного распространенного новообразования составили 15 392 юаня (2231 доллар США) для колоноскопии, 19 039 юаней (2759 долларов США) для FIT и 24 339 юаней (3528 долларов США) для скрининга с учетом риска. С точки зрения правительства (рис. 3D), затраты на обнаружение одного распространенного новообразования были сопоставимы между тремя стратегиями: 6928 юаней (1004 доллара США) для колоноскопии, 5821 юаней (844 доллара США) для FIT и 6694 юаней (970 долларов США) для риска. адаптированный скрининг; дальнейший анализ чувствительности с корректировкой затрат на человека (в основном из литературы) показал аналогичную картину.

Это исследование демонстрирует, что подход, адаптированный к риску, является осуществимой и экономически выгодной стратегией популяционного скрининга КРР. Насколько нам известно, это первое РКИ, в котором проводится сравнительная оценка краткосрочной эффективности скрининга с учетом риска, колоноскопии и стратегии FIT при скрининге КРР. Большой размер выборки, многоцентровый дизайн и рандомизация делают исследование уникальным. Иерархическая сеть скрининга предоставит новую информацию для обобщения результатов исследований в будущей практике рутинного скрининга. Использование скрининга имеет решающее значение для определения применимости и эффективности различных стратегий скрининга. Низкий уровень участия в колоноскопическом скрининге соответствовал предыдущим исследованиям, которые сильно различались из-за различных условий исследования и групп населения. диагностические характеристики соответствуют результатам других исследований. Кроме того, у лиц с высоким риском в группе скрининга, адаптированной к риску, наблюдался более высокий уровень соблюдения требований колоноскопии, чем у участников в группе однократной колоноскопии, а у лиц с низким риском также активно участвовали в FIT. Общее участие в нашем исследовании было выше, чем в других исследованиях, что объясняется несколькими причинами: (
1) участники, которые согласились участвовать в скрининговом исследовании КРР, могут иметь более высокую самосознание при скрининге,
(2) специальная организация процесса скрининга и активное последующее наблюдение. исследовательским персоналом
(3) кампании по пропаганде здоровья (включая распространение брошюр по скринингу рака, проведение лекций и т. д.) о профилактике колоректального рака, проводимые в исследовательских центрах.
Тем не менее, наше исследование продемонстрировало, что высокий уровень охвата может быть достигнут в хорошо организованных программах скрининга CRC, на которые могли бы ссылаться наши исследования.

Выявление КРР было сопоставимым в трех группах, даже в первом раунде скрининга, что согласуется с предыдущими исследованиями. скрининга, чем при однократном колоноскопическом скрининге. Однако после 2 раундов повторного скрининга в группах FIT и скрининга, адаптированного к риску, было обнаружено больше КРР и предраковых поражений, при этом окончательный результат скрининга был сопоставим с таковым при однократном скрининге. колоноскопический рукав. Наше исследование также демонстрирует важность повторного скрининга. Однако вопрос о необходимости проведения дополнительного скрининга после 3 раундов скрининга или увеличения интервала скрининга необходимо рассмотреть в будущих исследованиях. Общий уровень выявления аденомы был сопоставим с предыдущими программами скрининга колоректального рака в Китае11, но ниже, чем в некоторых исследованиях, проведенных в Европе и Северной Америке, что отражает относительно низкую распространенность колоректального новообразования в Китае. В этом исследовании была проведена высококачественная колоноскопия, подтвержденная высокой скоростью инкубации слепой кишки, отличной или хорошей скоростью очищения кишечника и временем отмены все из которых соответствовали рекомендациям по скрининговой колоноскопии. Центральный обзор отделений патологии еще больше укрепили высокие стандарты клинической диагностики. Эффективная стратификация рисков является основой подхода, адаптированного к риску. Общая диагностическая эффективность шкалы APCS, подтвержденная в нашем исследовании, соответствовала предыдущим исследованиям. Несмотря на умеренную различительную способность моделей прогнозирования риска, включающих личные характеристики, факторы образа жизни и семейный анамнез, наше исследование показало, что в группах высокого риска было больше распространенный КРР и предраковые поражения на поздних стадиях; они должны быть выбраны в качестве целевой группы скрининга с высоким приоритетом. На сегодняшний день были разработаны новые модели прогнозирования риска, включающие генетические варианты, связанные с КРР, которые показали улучшенную различительную способность по сравнению с традиционными моделями образа жизни. Дальнейшие исследования, посвященные применимости таких полигенных показателей риска в скрининге, адаптированном к риску. нужны подходы.

С точки зрения правительства (пакетный формат оплаты), как стратегия скрининга с учетом риска, так и стратегия FIT в течение 3 раундов были более экономически выгодными, чем стратегия однократной колоноскопии. Примечательно, что подход, адаптированный к риску, сэкономил примерно 33% ресурсов эндоскопии, необходимых для выявления одного распространенного новообразования, по сравнению с однократным колоноскопическим скринингом, что актуально в условиях ограниченных ресурсов здравоохранения. Однако затраты на выявление одного распространенного новообразования с социальной точки зрения были выше как при скрининге, адаптированном к риску, так и при стратегии FIT по сравнению с однократным скринингом колоноскопии, что можно объяснить увеличением косвенных затрат и прямых немедицинских затрат по сравнению с 3-кратным скринингом. годичный период проверки для этих двух стратегий. В будущей долгосрочной оценке меньшее влияние на качество жизни и более высокая приверженность могут сделать скрининг, адаптированный к риску, более экономически выгодным. Следует отметить, что стоимость на человека может сильно различаться в разных условиях. Далее мы провели анализ чувствительности с точки зрения правительства, варьируя затраты на оценку риска, льготный тариф и колоноскопию в широко приемлемом диапазоне. Результаты наиболее чувствительны к стоимости льготного тарифа, но в целом являются надежными. Для других условий затраты могут быть скорректированы в соответствии с параметрами, представленными в нашем исследовании, а оптимальная стратегия может быть определена в соответствии с доступной эндоскопической нагрузкой и запланированным бюджетом. Наше исследование имело несколько ограничений. Во-первых, мы не оценивали долгосрочную смертность от КРР в трех группах. Тем не менее, разработка такой оценки находится в стадии разработки, и в будущем будет проводиться наблюдение за результатами в отношении здоровья путем объединения данных реестра рака. Во-вторых, соблюдение диагностической колоноскопии среди FIT-положительных лиц не было оптимальным. Неучастниками были в основном пожилые люди с сопутствующими заболеваниями, и этот показатель отражает текущее признание колоноскопии среди населения широкого возрастного диапазона. В-третьих, лицам из группы высокого риска, которые отказались от колоноскопии в группе скрининга, адаптированной к риску, не предлагался альтернативный метод скрининга для каждого протокола, главным образом потому, что это может привести к систематической ошибке и загрязнению при повторной оценке результатов скрининга. Таким образом, это крупномасштабное РКИ продемонстрировало, что предлагаемый подход, адаптированный к риску, является осуществимой, эффективной и экономически выгодной стратегией персонализированного скрининга КРР по сравнению с общепринятыми стратегиями колоноскопии и FIT, которая может быть принята в качестве многообещающего подхода в будущих популяционных исследованиях. основанные на программах скрининга CRC, особенно в условиях ограниченных ресурсов здравоохранения.